La presenza umana a Spello si può ipotizzare già in periodi molto antichi (sin dall'era preistorica), anche se la prima testimonianza certa è rappresentata da una necropoli utilizzata a partire dal VII sec. a.C.. Hispellum, città appartenente agli Umbri, divenne colonia romana intorno al 40 a.C., durante la guerra di Perugia, combattuta da Antonio e Ottaviano. In seguito a privilegi e concessioni imperiali, sotto i Romani, diventò un'imponente potenza economica, documentata, ancora oggi, dalla ricchezza dei suoi monumenti e dalle dimensioni del suo anfiteatro. Augusto, appartenente alla famiglia Julia, le attribuì il nome di "Colonia Julia" e, per la fedeltà mostratagli durante la guerra contro Antonio, le fece dono di due possedimenti: un Bagno pubblico presso il CLitunno ed un altro presso Civitella d'Arno (Perugia). Sembra che le venissero elargiti anche dei diritti sul fiume Clitunno, allora reputato sacro. L'Imperatore Costantino tra il 326 e il 333 concesse alla città di chiamarsi "Flavia Costans" come la sua stirpe, di edificare un grande tempio in onore della Gente Flavia e di celebrare i Ludi religiosi per tutta l'Umbria. Per quanto riguarda ilperiodo cristiano, la notizia del primo Vescovo si ha solo nell'anno 487, anche se la sua cristianizzazione si dice sia vvenuta per merito di San Felice, Patrono di Spello, martirizzato sotto gli imperatori Diocleziano e Massimiano.Invasa e conquistata da Totila nel 546, dopo essere stata distrutta dai Longobardi, entrò a far parte del Ducato di Spoleto.Nel 1209 per disposizione dell'Imperatore Ottone IV fu governata da un Gonfaloniere nominato dal Rettore del Ducato di Spoleto e da tre cittadini rappresentanti dei tre terzieri (quartieri) in cui era divisa la città. In periodo comunale ebbe una vita civile e politica molto intensa e fu oggetto delle pressioni delle maggiori città di Spoleto e Perugia, per motivi di dominio fra Papato ed Impero, e delle minori città di Foligno e di Assisi, per questioni di confini territoriali.